Le prime notizie che si anno del castello e dell'agglomerato circostante risalgono ai primi del 1100, il nome del borgo deriva dall'antica famiglia fiorentina Calenzia che ne fu in possesso, per un certo tempo.
Nel XII secolo, quando il castello dei conti Guidi divenne feudo, fu costruita la rocca che in seguito divenne proprietà delle grandi famiglie fiorentine, come i Cavalcanti, i della Tosa, i da Sommaia e gli Scali.
Verso la seconda metà del 1600 questa costruzione fu distrutta inseguito alla battaglia di Montaperti, da parte dei Ghibellini, la rocca fu distrutta nuovamente dall'esercito di Castruccio Castracani.
Alla fine della prima metà del 1500, Cadenzano divenne definitivamente parte della Repubblica Fiorentina, da questo evento ne scaturì un nuovo restauro e fortificazione dell'intero borgo.
Negli anni successi, grazie a questi rafforzamenti Cadenzano riuscì a resistere agli assedi dei Pisani e delle compagnie di ventura inglesi che erano al loro soldo.
Successivamente Calenzano assunse definitivamente il ruolo di centro agricolo e la sua economia fu prevalentemente orientata verso questa attività, con la rinomata produzione nella piana di Sesto del grano detto "gentile bianco" e di vino e olio sulle spiagge di Monte Morelli e della Calvana.
Nel Cinquecento furono costruite le prime fornaci da calce e cartiere e dalla fine del Seicento sono documentati numerosissimi mulini.0
