Il borgo fu antica podesteria medievale, divenne comune nel 1774, da allora il territorio comunale si sviluppa sulla serie di rilievi che dividono la Val di Pesa dalla Val di Greve.
Il paese nacque sulla via Cassia, in epoca romana.
L'importanza strategica di San Casciano, convinse il signore fiorentino Gualtieri di Brienne a fortificarlo nel 1343, anzi a progettarne una rifondazione vera e propria, il nuovo castello munito avrebbe dovuto prendere il nome di Castel ducale in suo onore, ma la sua cacciata da Firenze fece interrompere ben presto l'impresa; solo nel 1355, dopo che l'anno precedente il capitano di ventura frà Moriale lo aveva di nuovo occupato, e il riscatto di quelle terre era costato a Firenze 28.000 fiorini d'oro, fu cinto di mura imponenti e di un cassero come è dettagliatamente descritto da Matteo Villani, che ne riporta anche la cifra spesa, 35.000 fiorini.
Nei pressi di San Casciano, a Percussina, sorge l'«Albergaccio», proprietà rustica di Niccolò Macchiavelli, dove nel 1513 il segretario della repubblica fiorentina caduto in disgrazia si ritirò e qui meditò e compose Il Principe.
In passato il settore economico, era incentrata principalmente sulla produzione di vini già rinomati, di granaglie e di frutta.
Nell'Ottocento si svilupparono quattro lanifici, due tintorie e tre fabbriche di cappelli di feltro.
Nel comune sorgono inoltre una delle più grandi e famose officine di arti grafiche e altre aziende operanti nel settore alimentare, meccanico e dell'abbigliamento.0
